干細胞研究“先頭*“取得不少突破
曾兩度被美國《科學》雜志推舉為21世紀科技并排名*的干細胞研究，至今方興未艾。干細胞具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，有超過700家公司在開展干細胞及轉化醫(yī)學相關研究。2009年，美國批準首宗人類胚胎干細胞治療實驗；同一年，中、英、美、韓等27個國家和地區(qū)的研究機構共同啟動“中國干細胞之春”行動。2012年，干細胞臨床應用的兩位科學家中山伸彌和Sir Johob.Gurdon共同獲得了諾貝爾獎。
我國干細胞研究的進展也令人矚目。2001年，國家973計劃支持了2個與干細胞相關的項目。這是我國在國家層面支持的*批干細胞項目，也是973計劃*次在同一領域同時支持2個項目。作為我國zui早開展干細胞研究的城市，全國*個干細胞重點實驗室就建在上海。近來，上海在細胞治療方面的一些“先頭*”取得了不少重大突破，盡管距離成熟的臨床應用還需時日，但未來值得期待。
患病40多年的乙肝病人被救治
今年年初，中科院上海生命科學研究院生化細胞所惠利健團隊，完成了*例基于轉分化肝細胞的生物人工肝系統(tǒng)的臨床治療實驗，救治了一位有40多年乙肝病史的病人。來自南京鼓樓醫(yī)院的這位慢性乙肝患者，常年臥床不起，吃不下東西，在等待肝移植時，出現肝衰竭，生命垂危?；颊咔捌诮邮芰烁鞣N內科治療無明顯好轉，在生物人工肝治療后，各項肝功能指標恢復良好，甚至罕見地表示“想下床走一走”。這一病例是生物人工肝在臨床應用中邁出的堅實有力的一步。
作為一名研究細胞生物學的基礎科學工作者，是如何跨越到轉化應用研究的？惠利健娓娓道來，2006年，日本科學家中山伸彌發(fā)現將皮膚細胞轉化為干細胞的方法，這樣得到的干細胞具有與胚胎干細胞類似的功能，被稱為誘導多功能干細胞。這一年，惠利健正好在奧地利做博士后研究。當時消息傳來，科學界非常震驚，惠利健也感覺“一下就打破了原有的許多條條框框”。
受此啟發(fā)，惠利健開始大膽思考一種可能性——已經分化了的組織細胞，能否直接轉化成另一種組織細胞？這就好比把一名駕駛員變成為一名工程師。之所以說這個想法大膽，是因為細胞一旦分化，很難打破原有的限定。2008年，惠利健回國建實驗室。2011年，這一思考成為了現實，小鼠皮膚成纖維細胞被成功轉分化為肝細胞。這一成果在《自然》上發(fā)表，并獲得當年中國科學進展。惠利健又開始思考，既然小鼠細胞可以，人類細胞是否也可以？2014年惠利健團隊又成功將人成纖維細胞轉分化為功能肝細胞，文章發(fā)表于學術期刊CellStemCell，被細胞出版社評為“2014中國年度論文”。
中國是“肝病大國”，對于重癥肝衰竭，除了肝移植外，目前尚無療效明確的治療手段。在中科院“干細胞先導專項”、上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”重大項目和上海市學術帶頭人項目支持下，惠利健團隊成功將轉分化功能肝細胞，用于治療肝衰竭豬，存活率高達87%。未治療的急性肝衰竭豬一般會在3天左右死亡，而采用轉分化肝細胞的生物人工肝救治后，各項生理指標都逐步恢復到正常水平。
6歲男孩成成（化名）曾經是上海兒童醫(yī)學中心的一名病人，他因患有白血病，小小年紀已經歷了19次。不久前，他接受了上海斯丹賽生物技術有限公司的嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）技術治療，身體逐漸康復，不再找得到癌細胞。
過去一年，上海斯丹賽生物技術有限公司已在全國8家血液病醫(yī)院，對21例復發(fā)難治B淋巴細胞白血病人開展臨床研究，18名患者達到*緩解，*緩解率達86%，其中16名患者達到MRDnegative（沒有腫瘤細胞）。
說起來也是一種機緣，肖磊和惠利健曾經是一個實驗室的同事，也是同門師兄弟。他從事干細胞研究，2011年1月起任科技部“干細胞研究重大研究計劃”專家組成員。肖磊堅信，干細胞治療必將成為藥物和手術之外的第三種方法，而要走向臨床應用，除了科研機構和醫(yī)院，必須要有企業(yè)的介入。早在2009年，在沒有任何可以產業(yè)化的項目成熟以前，他就在張江園區(qū)注冊了一家公司，也就是現在的“斯丹賽”，開始學習管理和運行公司并培養(yǎng)和儲備人才。
2011年，美國賓夕法尼亞大學的研究人員成功利用CAR-T療法治愈兩名復發(fā)難治B淋巴細胞白血病患者。科學家們把這些神奇治愈腫瘤的細胞稱為嵌合抗原受體T細胞，簡稱CAR-T，是一種強化了的T細胞。T細胞是免疫系統(tǒng)里zui兇猛的“獵人”，可以直接搜索和殺傷腫瘤細胞。
我國目前累積白血病患者約100萬，每年新增10萬患者。CAR-T療法的消息傳來，肖磊做了一個決定：從更困難的干細胞技術退半步先做CAR-T技術，再通過干細胞技術做到產業(yè)化。肖磊博士率領團隊歷經3年在國內自主建立了CAR-T細胞治療晚期白血病技術平臺，在細胞治療技術和細胞基因定點修飾技術等領域取得了突破性進展。
“目前CAR-T治療技術跟斯丹賽處于同樣水平的公司還有2家，都在美國。我們跟CAR-T技術zui領的諾華公司的臨床結果已經非常接近，它的*緩解率達到92%。”肖磊告訴記者，團隊正在籌建zui先的GMP細胞治療設施，計劃投資5億元人民幣，推動CAR-T 治療在進入產業(yè)化應用。公司目前正在洽談對韓國、日本等的對外技術轉移。
上海如何避免“起大早，趕晚集”
盡管我國多項基礎研究處于先進水平，但在代表干細胞與再生醫(yī)學前沿的轉化應用上，還較為欠缺。同樣，上海有著多項的干細胞基礎研究成果，但是如何轉化成臨床應用和被市場廣泛應用，還有許多瓶頸需要突破。
干細胞轉化研究是一個需要投入的領域，往往要在持續(xù)多年后才能見成果。因此政府和社會各方對胚胎干細胞研究至關重要。如今與上海研究水平不分伯仲的廣州市每年投入幾個億在干細胞研究上，“十三五”期間這一數字還會顯著增加。相關領域的專家認為，目前上海每年上千萬的投入似乎可以手筆再大一點。上海的干細胞基礎研究起步較早，希望不要落入了“起大早，趕晚集”的尷尬之中。去年5月，干細胞作為重大戰(zhàn)略項目，寫進了備受矚目的上海加快建設科創(chuàng)中心22條意見。上海干細胞轉化研究的未來，值得期待。
院士點評
2016年度*批國家重點計劃中，“干細胞及轉化研究”，干細胞研究和再生醫(yī)學給許多退行性疾病帶來了全新的治療手段和希望。如今，以臨床應用為目標的干細胞基礎與轉化研究已成為未來生物醫(yī)學發(fā)展的重點和新的社會經濟發(fā)展的增長點。
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